Хотя в большинстве подтипов сарком нет определенной причины появления, есть данные о влиянии внешних факторов на развитие сарком мягких тканей (СМТ). Например, существует связь с вирусными инфекциями. Также доказана причастность вируса Эпштейна-Барра к развитию лейомиосаркомы или саркомы Капоши, ассоциированной с иммунодефицитом человека и в основном связанной с повышением заболеваемости от инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Доказано влияние радиационного излучения на развитие дерматофибросаркомы, встречаются случаи возникновения злокачественной фиброзной гистиоцитомы через 6-30 лет у больных, получивших курс лучевой терапии.

Доказана также наследственная предрасположенность к развитию СМТ. Так, при наследственном аденоматозном полипозе риск возникновения агрессивного фиброматоза составляет от 7,5 до 16%. При наследственной ретинобластоме частота развития лейомиосаркомы достигает 78%. Нейросаркома развивается при наличии наследственного нейрофиброматоза с частотой 5%. При синдроме Ли-Фраумени риск возникновения фибросаркомы и полиморфно-клеточной саркомы варьирует от 12 до 21%. Доказано развитие астроцитомы и глиобластомы на фоне туберозного склероза (болезнь Бурневиля). На фоне невоидного базально-клеточного синдрома (синдром Горлина) зафиксированы случаи заболевания фибросаркомой челюсти. Люди, которые болеют синдромом Вернера, имеют риск развития саркомы в 10% случаев.

Связь между травматизацией и возникновением СМТ является достаточно дискутабельной; она является совокупностью факторов одновременного травмирования и обнаружения опухоли пациентом.

Доказан также повышенный риск развития ангиосаркомы у людей, работавших с мышьяком.